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早期联合用药有利于临床T2DM患者预后，降糖显著、心肾获益的GLP-1RA优势突出。
2021年中国糖尿病发病人数已超过400万，患病总人数超过1.17亿[1]，2型糖尿病（T2DM）占90%以上[2]，然而半数接受糖尿病药物治疗的患者未达到糖化血红蛋白（HbA1c）<7.0%的控制目标[3]，早期血糖控制不佳，易增加糖尿病并发症和死亡风险[4]。相比于传统序贯治疗，目前国内外专家共识均倾向于将早期联合治疗作为糖尿病重要的临床治疗策略之一[5]。
T2DM机制复杂，单药治疗常陷入窘境
既往观念认为，单纯生活方式干预而不能使血糖控制达标，则首先采用单药治疗[2]。对于患者而言，单药治疗确实花费较少，服药方便，依从性也较高[5]，但随着对T2DM病理生理机制的探索不断深入，目前对于T2DM机制的探讨已从“三重奏”到“八重奏”，现已扩展到“十一重奏”，其涉及的系统愈加繁杂，包括胰岛素分泌受损、肝糖输出增加、葡萄糖摄取减少、葡萄糖重吸收增加、胰高血糖素分泌增加、脂肪分解增加、肠促胰岛素效应减弱、神经递质功能障碍、肠道微生物异常、免疫调节炎症等多系统问题，单一作用靶点药物的降糖效力存在一定限制[5-6]。
临床上，糖尿病患者在诊断时胰岛β细胞功能已丧失高达50%[7]，尽管有部分单用口服降糖药物可使血糖得到改善，并降低HbA1c水平，但其维持时间并不长久，如果没有接受有效、及时的治疗，胰岛β细胞功能衰退将进一步加剧，出现单药治疗继发失效的问题[5]。相关研究[5-6]显示，大部分糖尿病患者难以通过单药治疗实现血糖长期达标，尤其是空腹血糖（FPG）和HbA1c处于较高水平的T2DM患者，单用最大剂量的口服降糖药物也不能使其血糖或HbA1c水平降至目标值。UKPDS研究[8-9]进一步探讨了各类口服降糖药及胰岛素长期控制血糖的能力，发现使用单药治疗（口服降糖药和胰岛素）的糖尿病患者FPG和HbA1c逐年升高。
与此同时，临床惰性问题普遍存在，在疾病进展过程中，患者往往得不到及时的方案调整，超过半数需要联合治疗的患者，1年之后才开始调整降糖治疗方案，延迟启动早期联合，由此导致血糖不断升高，并发症风险显著增加[10]；并且，相较于在确诊后1年内接受强化治疗且HbA1c<7%的患者，HbA1c≥7%且1年内未接受强化治疗的患者心血管事件风险显著升高[11]。
因此，现在普遍认为，对于大部分T2DM患者，早期联合使用降糖药物可以解决临床惰性问题，使血糖更快安全达标，减少或延缓并发症的发生和发展，改善患者的综合结局，这也将成为必然趋势[5]。
联合治疗方案多，临床指南均推荐早期联合GLP-1RA
T2DM治疗方案的选择应该基于已知的病因或病理生理学异常，采用多种药物联合治疗以纠正多种病理生理缺陷，消除葡萄糖毒性，延缓胰岛β细胞进行性衰竭，而不仅仅是降低HbA1c水平，而且在糖尿病自然进程的早期阶段治疗达标可以防治慢性并发症[5]。
多个研究[5,12]证实，早期联合方案通过联合不同机制的药物，增强降糖作用，及时纠正糖代谢紊乱，比单药治疗能使T2DM患者获益更多，HbA1c尽早达标；同时可以改善β细胞功能，减轻胰岛素抵抗，联合治疗还能减少单药治疗剂量，避免因剂量过大而带来的不良反应，良好并持久地控制血糖，从而延缓糖尿病相关并发症的发生和发展，改善患者临床结局。大样本回顾性研究[10]提示，单药治疗血糖控制不佳的T2DM患者，早期（12个月内）开始联合治疗血糖达标时间更短，且达标人群比例更高。
而关于联合治疗的药物选择，目前认为二甲双胍仍是一线治疗选择，在二甲双胍的基础上加用第二种口服降糖药可使HbA1c水平进一步降低0.64%~0.97%[2,5]。无论加用何种药物，降糖效果无明显差异，但在体重改变、低血糖发生风险方面有所不同[5]。因此在联合治疗时，我们应选择作用机制不同的药物，并根据药物的不同特点，以及患者的病情、依从性等各种因素，制定个体化的综合治疗方案。
新型降糖药的出现为联合用药提供了新的选择，如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）的循证医学研究均证实了其降糖疗效，还积累了大量独立于降糖效应之外的心、肾等器官保护作用的证据[13]。一项基于REACHnet数据库开展的大型回顾性研究对比了基础胰岛素和GLP-1RA早期联合治疗与序贯治疗的效果，结果显示，与基础胰岛素序贯GLP-1RA治疗相比，二者早期联合治疗的HbA1c达标率更高（33.4% vs 20.9%）、HbA1c降幅更大（1.7% vs 1.3%）[14，15]。
降糖显著，心肾代谢获益多，司美格鲁肽联合方案优势大
尽管目前糖尿病管理理念不断迭代，但其核心目标仍是降糖，因此药物的降糖疗效一直是糖尿病领域关注的重点。根据全球临床研究数据显示，新型超长效GLP-1RA司美格鲁肽周制剂在单药及联合用药上，均体现出了显著的降糖疗效[16]。并且司美格鲁肽还可从多方面实现对心脑血管的保护作用，降低T2DM患者的白蛋白尿、保护肾脏、降低肾脏复合终点事件发生风险，同时改善肝脏和大脑中的胰岛素抵抗，发挥保护肝脏、减少肝脏中的脂肪含量等作用，能实现多重获益，在临床单药及联合方案中发挥重要作用[17]。
“头对头”研究[18]明确了司美格鲁肽降糖疗效显著，并在SUSTAIN系列研究[16]中得到进一步确证，司美格鲁肽单药、联合一种或两种口服降糖药、联合基础胰岛素均可显著降低HbA1c水平；其中，在以中国T2DM人群为主开展的SUSTAIN China研究[19]中，二甲双胍联合司美格鲁肽治疗可以降低HbA1c达1.8%，HbA1c达标率高达86.1%，且严重或确证性低血糖发生率极低，安全性良好。进一步研究[20]分析显示，司美格鲁肽能显著改善T2DM患者的胰岛功能，无论患者是高基线HbA1c或者接近于7%，患者的β细胞应答水平可类似健康人水平，按需降低HbA1c，使其降至7%以内。并且，在真实世界研究[21]中，无论是在GLP-1RA初治人群还是GLP-1RA经治人群中，司美格鲁肽均能有效改善HbA1c和体质量，并且在初次使用司美格鲁肽的人群中效果更好。
除强效降糖，司美格鲁肽在心肾获益方面的循证依据同样充分。GLP-1RA的心血管结局试验（CVOT）荟萃分析[22]显示，对于T2DM患者，无论是否合并已确诊的心血管疾病还是仅合并心血管疾病高危因素，GLP-1RA类药物均可降低远期的发生风险，即在T2DM患者中，GLP-1RA对心血管病的二级预防与一级预防有效性一致。其中，GLP-1RA司美格鲁肽可降低主要心血管不良事件（MACE）风险高达26%，降低非致死性卒中风险达39%[22]。由此，国内外指南、共识一致推荐糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）/高危因素患者使用GLP-1RA，如司美格鲁肽[16]。
同时，SUSTAIN研究还证实，司美格鲁肽能有效延缓具有心血管高风险的T2DM患者糖尿病肾脏病的发生和发展，并可使新发持续性大量蛋白尿或肾脏病恶化的发生率均显著降低，使肾脏复合终点事件发生风险降低36%，有效降低T2DM患者新发肾病发生率或肾病进展率[23]。FLOW研究结果显示，接受司美格鲁肽的患者发生主要复合终点事件的风险可降低24%，估算（eGFR）的总斜率每年降低1.16mL/（min·1.73m²）。而对于T2DM合并CKD的患者，皮下注射司美格鲁肽12个月后，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）水平>300mg/g的患者，尿白蛋白水平下降超过50%[24-25]。
在T2DM管理过程中，早期联合司美格鲁肽治疗，将有助于改善未使用GLP-1RA治疗且血糖控制不佳的T2DM患者的血糖水平，并实现心肾等综合获益，改善患者临床结局。
小结
降糖仍是T2DM管理的核心，单药难以长期有效实现降糖效应，且作用靶点单一，存在一定的局限性。多项研究表明，早期联合治疗能够进一步实现血糖达标，改善患者临床结局，其中，超长效GLP-1RA司美格鲁肽因其明确的降糖效应和心肾获益及代谢指标改善等作用，得到国内外临床指南的推荐。
审稿专家：王慧教授
参考文献：
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